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技術(shù)文章

生物制藥工藝中收獲方法選擇考量

更新時間:2024-09-02 瀏覽次數(shù):2806

在生物制藥工藝中,收獲是承上啟下的一步,該步驟收取上游工藝中生產(chǎn)表達(dá)的產(chǎn)物,轉(zhuǎn)移給下游做分離純化,起到去除雜質(zhì)、減輕下游分離純化負(fù)擔(dān)的作用。


上游工藝中表達(dá)的產(chǎn)物,根據(jù)其在培養(yǎng)液中存在的方式可分為三類。

  • 第一類是分泌到培養(yǎng)基中的產(chǎn)物,如單抗類藥物;此類產(chǎn)物要收獲的是澄清液,需要除去固體雜質(zhì)及部分溶解在上清液中的雜質(zhì)。

  • 第二類目標(biāo)產(chǎn)物表達(dá)在細(xì)胞內(nèi)或者細(xì)胞本身就是產(chǎn)物,如大腸桿菌表達(dá)的包涵體、益生菌類等;需要收獲的目標(biāo)產(chǎn)物是細(xì)胞。產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)的,要進(jìn)行細(xì)胞破碎或裂解釋放出產(chǎn)物,然后再除去固體雜質(zhì)。

  • 第三類目標(biāo)產(chǎn)物同時表達(dá)在培養(yǎng)基和細(xì)胞內(nèi),如一些病毒載體疫苗。通常要先進(jìn)行細(xì)胞裂解釋放出產(chǎn)物,然后再除去固體雜質(zhì)收獲澄清液。


收獲選擇的方法必須匹配上游培養(yǎng)工藝的特點(哺乳動物細(xì)胞或細(xì)菌、高或低密度等)以及產(chǎn)物的性質(zhì)(蛋白質(zhì)、病毒、細(xì)胞等),同時提供適合后續(xù)純化步驟所需的生物工藝料液。所以選擇合適的收獲方法至關(guān)重要。目前收獲主要使用的方法有兩大類:過濾和離心。這兩類方法各有優(yōu)缺點,每類方法又可以細(xì)分多種。收獲時可能只使用其中一類方法,也可能兩類方法搭配使用。


01
過濾


收獲步驟使用的過濾技術(shù)主要是以深層過濾為主。深層過濾通過多孔的介質(zhì)截留流動相中的顆粒物質(zhì),其截留不僅僅在介質(zhì)的表面,更多的是在介質(zhì)內(nèi)部,因為深層過濾的介質(zhì)都有一定的厚度。除了通過孔截留,有些深層過濾器還有一些其他特性,比如有的介質(zhì)帶電荷、有的過濾器里加了助濾劑(硅藻土、活性炭等),通過這些改造可以吸附除去部分溶解性雜質(zhì)(HCP、HCD、病毒、內(nèi)毒素等)。所以深層過濾既可以除去固體雜質(zhì)也可以除去部分可溶雜質(zhì)。


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圖1.深層過濾原理示意圖


在使用深層過濾器過濾料液之前,必須先用水沖洗深層過濾器,去除可能從過濾器基質(zhì)中析出的任何松散顆粒和不需要的化學(xué)物質(zhì)。沖洗后,一般還需要用緩沖液平衡濾器,把濾器內(nèi)的水替換成緩沖液以保護(hù)目的產(chǎn)物。之后才進(jìn)行料液過濾。料液過濾后,還需要用緩沖液沖洗過濾器,把過濾器內(nèi)的殘留料液沖洗出來,增加回收率,但收獲后的沖洗通常也會導(dǎo)致料液體積增加。


因深層過濾會將細(xì)胞、細(xì)胞碎片等雜質(zhì)截留和吸附在濾器內(nèi),所以深層過濾器需要有一定載量。當(dāng)培養(yǎng)體積大或細(xì)胞密度很高時,所需濾器數(shù)量也會相應(yīng)增加。在大規(guī)模生產(chǎn)時,可將多列或多排過濾器裝載到夾持系統(tǒng)上進(jìn)行深層過濾。通常,2000L的反應(yīng)器流加培養(yǎng),收獲時要用30-60塊深層過濾器。


深層過濾器是一次性產(chǎn)品,用完之后要丟棄。如用于大生產(chǎn),使用深層過濾器對生產(chǎn)空間和人員配置都有一定的要求,并且會產(chǎn)生大量的固體廢物。因為濾器的存放需要空間,這么多濾器的管理、領(lǐng)料、轉(zhuǎn)運、安裝、拆卸、滅活丟棄,都需要人工操作。尤其是濾器使用完從夾具上拆卸時,濾器通常已被浸濕,單個濾器的重量能達(dá)到十多公斤,搬運起來不方便,對力氣相對較小的女性不太友好。


近年來,細(xì)胞株的高效開發(fā)、培養(yǎng)基配方的優(yōu)化、上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝的技術(shù)提升等給收獲帶來了更高的細(xì)胞密度和更高的產(chǎn)量。這些變化也給收獲帶來了更多挑戰(zhàn)。近年來各種預(yù)處理方式開始受到關(guān)注,如絮凝劑處理,已經(jīng)有部分藥企采用。絮凝劑的加入使小顆粒形成尺寸較大的顆粒,搭配特定的深層過濾器,可以大大增加濾器處理量,減少濾器使用量。


02
離心


通過離心可以把細(xì)胞、細(xì)胞碎片等固體雜質(zhì)從培養(yǎng)液中分離出來。離心大致分為非連續(xù)離心和連續(xù)流離心兩種方式。


非連續(xù)離心使用普通離心機,單次處理量小。并且普通離心機需要每個離心杯手動裝液和配平,離心后還需要逐個手動打開倒出上清液,操作繁瑣,用時較長。所以普通離心機更適用于少量培養(yǎng)液的離心。一般100L以下的培養(yǎng)液還可以通過增加離心機數(shù)量實現(xiàn),超過100L培養(yǎng)液的處理從周轉(zhuǎn)效率、設(shè)備空間和成本上考量,普通離心機都不再合適。


連續(xù)流離心機離心時持續(xù)進(jìn)液,同時不斷地流出處理好的清液,可以用來處理大體積高密度的培養(yǎng)液。生物工藝中常用的連續(xù)流離心機有筒式連續(xù)流離心機和碟片式連續(xù)流離心機。

  • 筒式連續(xù)流離心機由于不能自動排渣,使用場景有限;

  • 碟片式連續(xù)流離心機可實現(xiàn)自動排渣,更為常用。


離心機利用離心力實現(xiàn)固體分離,過高的離心力會帶來較大的剪切力,導(dǎo)致細(xì)胞破碎釋放胞內(nèi)雜質(zhì);離心力過低,則不能有效去除固體物質(zhì)。所以需要進(jìn)行離心工藝的開發(fā)。但是,由于碟片式連續(xù)流離心機的特點,缺少有效的小規(guī)模模型進(jìn)行離心工藝開發(fā),工藝開發(fā)需要在中試或大規(guī)模級別上進(jìn)行。


離心分離能除去絕大部分固體雜質(zhì),但一些顆粒很小的雜質(zhì)可能無法去除,所以一般離心處理之后,還需經(jīng)過一次深層過濾,除去部分可溶性雜質(zhì)及微小顆粒。離心機的合理運用能在很大程度上減少深層過濾膜包的使用量。


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圖2.碟片式連續(xù)流離心機運行結(jié)構(gòu)示意圖


碟片式連續(xù)流離心機的傳統(tǒng)機型是不銹鋼材質(zhì),需要配套的CIP、SIP、氣體等公用工程支持。不銹鋼設(shè)備在前期的投入會比較大,建設(shè)周期也相對較長。當(dāng)前由于一次性技術(shù)在生物制藥工藝中廣泛應(yīng)用,現(xiàn)在已有離心機廠家推出一次性碟片式連續(xù)流離心機。一次性碟片式連續(xù)流離心機在前期的投入相對較小,幾乎無需安裝,到貨即可使用;但后續(xù)可能會有一些耗材成本。


下面對目前主流的收獲方法進(jìn)行對比總結(jié):

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總體而言,選擇收獲方法時需要根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)品特性、收獲技術(shù)的特點和整體工藝經(jīng)濟(jì)性,綜合考慮選擇合適的收獲解決方案。


03
收獲相關(guān)產(chǎn)品推薦


01
Alfa Laval碟片式連續(xù)流離心機

Alfa Laval的碟片式連續(xù)流離心機,通過進(jìn)料方式,大大減小了離心過程中的剪切力,確保離心過程中細(xì)胞的完整性,不增加后續(xù)分離純化的負(fù)擔(dān)。Alfa Laval既有傳統(tǒng)的不銹鋼碟片式連續(xù)流離心機,又有一次性碟片式連續(xù)流離心機,可滿足您所有的離心需求。


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圖3.阿法拉伐不銹鋼碟片式連續(xù)流離心機


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圖4.阿法拉伐一次性碟片式連續(xù)流離心機及耗材


02
Merck深層過濾產(chǎn)品

Merck有多個系列深層過濾產(chǎn)品,包含不同規(guī)模大小的濾器和夾具,可滿足不同的生產(chǎn)工藝。如:Millistak+®DE系列(含硅藻土)適用于普通的初級或二級澄清、Clarisolve®深層過濾器+絮凝劑適用于高細(xì)胞密度料液、Millistak HC Pro®深層過濾器(全人工合成介質(zhì))具有潔凈、批次間差異小,降低50%沖洗水量等優(yōu)點。


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圖5.默克生產(chǎn)級別3層深層過濾夾具


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圖6.默克Clarisolve®系列深層過濾器和絮凝劑


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圖7.Millistak+® DE系列過濾器(含硅藻土)


廣州東銳科技有限公司是阿法拉伐碟片式連續(xù)流離心機和默克深層過濾產(chǎn)品華南區(qū)授權(quán)代理商。如您對相關(guān)產(chǎn)品感興趣,歡迎致電交流!



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